对于希望活得更久、健康寿命更长的人们来说，一个长期存在的痛点就是，关于延年益寿的各种“异端邪说”简直太多了，都宣称自己是最靠谱的那个可究竟谁说的才是真的，如何从这些纷繁芜杂的信息中辨别出真正有助于延缓衰老的方法呢？。
这件事普通人做不了，而受过严谨科学训练的科学家们又往往不屑于做，或是出于科学的严谨性不愿给出更普遍性的回答，而只是告诉我们“某种物质在某种特定情况下可能对某些症状有一定改善作用”，而且还往往会加上很多限制“此实验仅在动物身体上有效”之类。
那么，不读一个生物学、遗传学的博士，也能了解适合自己的延年益寿的信息么？本文就是试图做这么一件事从NAD+、NMN说起对于延年益寿的追求，自古以来就有不过，目前医学界热门的药物衰老干预，其历史并不算很长。
1991年，麻省理工（MIT）的遗传学家伦纳德·潘兴·瓜伦特（他更为人熟知的昵称是Lenny Guarente）成立了自己独立的实验室，开始研究与衰老有关的基因这个瓜伦特可不简单，后来在衰老干预领域占有领先地位的大卫·辛克莱尔和同样做出重大贡献的今井真一郎都出自他的门下。
可以说，他和弟子们是这个领域的中坚力量1993年，当时还是一个年轻博士的大卫·辛克莱尔选择从澳大利亚前往MIT，追随瓜伦特进行衰老方面博士后的研究此后的六年间，瓜伦特和学生们携手研究，最终发现了对酵母菌摄入的营养进行限制，能够促进人体对一种辅酶NAD+的合成，进而激活一组名为Sirtuins的基因，延长生物的寿命。
这年是2000年，新世纪的开始也成了NAD+学术繁荣的起点此后的二十年间，通过促进NAD+合成，实现人类延年益寿理想的路线成为衰老干预领域最热门的路径要指出的是，NAD+有两种前体物质，NMN和NR（我们下文还要说到这两兄弟），两者都可以在人体中转化为NAD+。
其中NR需要先转化为NMN，然后才能转化为NAD+，NMN则可以“一步到位”转化为NAD+不过，由于NMN的制备相对困难，成本更高，因而反倒是NR路径首先进入了实用阶段不过，在瓜伦特最初的设想中，是希望绕过NAD+的合成，直接激活Sirtuins长寿受体，实现衰老干预的。
这也不奇怪，科学家都是喜欢最优路线的人，如果有最短的路径，干嘛要绕路呢？出于这一目的，1999年，瓜伦特创立了一家开发Sirtuins激活剂的公司，开始将自己的学术主张付诸实践然而，辛克莱尔显然是“吾爱吾师，吾更爱真理”的信徒，他并没有被瓜伦特的观点束缚住手脚。
而且，就在2002年的生物学界顶尖学术会议——纽约冷泉港会议上，辛克莱尔公然挑战了自己恩师瓜伦特通过热量限制，激活sirtuins延寿的学说，引起满座哗然此后，师徒两人开始了一场“论文战”，竞争性地发表Sirtuins调控相关的研究。
图：瓜伦特与辛克莱尔的“相爱相杀”辛克莱尔并不是个只满足于在实验室实践自己学说的人2004年，辛克莱尔也创办了一家开发Sirtuins激活剂的公司，并陆续推出了“红酒中的神奇分子”白藜芦醇、只需一步转化即可生成NAD+的前体物质NMN（烟酰胺单核苷酸）等“延缓衰老的物质”。
2015年，辛克莱尔发表实验论文，证实了NMN延缓衰老的效应，从此奠定了自己在衰老干预领域的地位，并登上了《时代》杂志连老师瓜伦特后来也因为资方控制了自己创办的公司愤而出走，转而与辛克莱尔的公司合作并最终加入，师徒俩实现了大和解。
再后来，辛克莱尔把自己的公司以7.2亿美元的天价卖给了制药巨头葛兰素史克（GSK），成功实现了学术转化为财富，并继续在衰老干预领域进行开拓工作横空杀出了个NR在瓜伦特、辛克莱尔这对师徒“相爱相杀”的同时，NAD+研究中的另一路线横空出世。
这就是布伦纳（Brenner）和他的NR（烟酰胺核糖）2004年，美国达特茅斯学院（Dartmouth College）的生物化学家查理斯·布伦纳从牛奶中提纯出了极微量的NR，并证实了真菌和人类能够直接利用NR合成NAD+。
而此前，尽管科学家在1944年就发现了NR，但他们都认为，只有细菌能够利用NR合成NAD+，供生长发育所用，NR因此默默无闻了很多年
图：布伦纳布伦纳的发现，开辟了一条通过膳食补充合成NAD+的新路，具有很大潜力要知道，当时通过补充NMN促进NAD+合成的路线还没有走通，NR路线的横空出世，使得NAD+延寿作用这一发现终于可以落到操作层面。
布伦纳显然也很明白自己发现的价值，这位同样有着商业头脑的科学家火速与达特茅斯学院的技术转让办公室合作，申请了在食品和补剂中使用NR的专利在此后几年，布伦纳开展了各种动物实验和人体临床试验，证明NR能够补充NAD+，而且没什么副作用。
2011年，一家保健品公司一眼看中了布伦纳的发现，购买了NR的专利，并聘请布伦纳担任首席科学顾问，开始出售NR补剂同时，这家公司还依靠专利搞垄断，要求所有市场上出售的NR补剂必须从自己这里获得授权、购买材料，开始了收“买路钱”的幸福生活。
看到这里，有人可能会有疑问：为什么NMN市场就没有一个像这样的垄断者，而是“百花齐放”涌现出了众多供应者呢？原来，瓜伦特和辛克莱尔所在的MIT和哈佛还是比较有操守的，并没有把自己的发现申请专利，而是开放给大家使用。
值得一提的是，2017年，瓜伦特创办的新公司还对这家追求垄断的公司的NR专利提起了诉讼，理由是牛奶中天然存在的营养成分不应该被申请专利正如前面指出的，在NR路线出现之后几年的时间里，由于NMN路线还没有走通，而且NMN的合成非常复杂、成本高昂，NR补剂一度占据了NAD+市场的霸主地位。
然而，随着NMN路线的逐渐成熟和成本的下降，再加上NMN市场又是竞争相对充分的，有利于各家厂商以更好质量的产品进行竞争，只需一步就可以转化、路线更加直接的NMN开始成为NAD+补剂市场的主流，逐渐取代NR的地位。
以Sirtuins激活技术和Senolytics技术为代表的未来方向人类对于健康长寿的追求是无止境的，NMN和NR的竞争也绝不是延寿药物开发的终点2020年2月26日，曾预测了脑机接口、基因疗法等前沿技术，在业界有着很高声望的《麻省理工科技评论》公布了2020年度十大突破技术，对抗衰老的药物榜上有名。
《麻省理工科技评论》还预测，对抗衰老的药物将在5年内进入成熟期我们正站在一个新时代的门槛上那么，当前具有开创这个新时代潜力的技术有哪些呢？首先，是各种Sirtuins（衰老干预基因）激活技术，其中以哈佛大学的NAD+提升技术最为突出。
还记得前面提到的在MIT的瓜伦特和在哈佛的辛克莱尔么？其实说的还是这师徒两个了不过，随着研究的不断深入，目前基于NAD+提升的Sirtuins激活技术，已经实现在哺乳动物实验中将寿命延长30%至130%，相关成果在《科学（Science）》、《细胞（Cell）》、《自然（Nature）》等顶级学术刊物中广泛发表。
其次，另一项就是久负盛名、全美医院排名领先的梅奥医学中心研发的Senolytics（衰老细胞靶向清除）技术衰老细胞在人体内不仅停止分裂，失去正常功能，还可以通过一系列的细胞因子，诱导其他细胞衰老《自然》发表的研究指出，仅万分之一的衰老细胞，就能让年轻小鼠死亡风险增加5.2倍。
梅奥基于达沙替尼和槲皮素的第一代Senolytics组合疗法，在动物实验中实现了45%的剩余寿命延长最新的进展是，Senolytics已经开始了人体临床试验，用来改善特发性肺纤维化病人的身体功能和应用于糖尿病、肾病病人的治疗。
作为一种独立于NAD+合成的衰老干预技术，Senolytics在骨关节炎、眼部和肺部疾病、阿尔茨海默症、新冠肺炎等的治疗中都已开展了临床试验，前景看好最后，还有一种较为小众，也更多争议的技术：换血疗法1956年，康奈尔大学生物化学家和老年病专家克莱夫·麦科伊首次将年老小鼠和年轻小鼠的血液系统连接，共享血液循环，结果证明，老年小鼠的衰老状态明显好转。
图：实验中的小鼠不过，这种技术的人类应用面临着巨大的道德和伦理争议，仅由美国一家初创企业在600名志愿者身上实施过，为期两天，参与者每天从16岁至25岁的年轻人身上注射1.5升血浆据称，其中大部分人出现“注意力、外观和肌肉张力的改善等看得见的好处”。
除了直接换血的方法外，一些研究机构和企业也在尝试其“改良版”，也就是从年轻人、甚至是年轻动物的血液中，提取能够逆转衰老的有效分子，采取生物工程的方式进行提纯，然后注射到老年生物身上，以实现衰老干预的效果。
然而，这种换血技术的机制还缺乏深入研究，远不及NAD+和Senolytics技术成熟，而其可能带来的荨麻疹、肺损伤甚至是致命的感染等副作用，也限制了这一技术的大规模应用从上面的介绍可以看出，进入21世纪的第三个十年，各种通过科学方式为人类对抗衰老的技术正在逐渐成熟，其中尤以NAD+和Senolytics技术为突出。
未来五到十年，我们有望真正实现人类千百年来的梦想，迎来一个“老而不衰”的新纪元本文来源：生命时报举报/反馈
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